El cancer... ¿Volver al Futuro?

Quién no recuerda esa vieja película de ciencia-ficción en la cual Marty Mc Fly encarnado por el gran actor Michael Fox, y su amigo el “Doc”, viajan treinta años al pasado, y por una serie de eventos desafortunados la paradoja de su titulo se vuelve realidad: deben volver al futuro, y así evitar desaparecer. Podríamos hacer entonces una analogía con la actualidad de la salud humana y el pasado bacteriano, donde un sistema celular de reparación del ADN dañado, surgido del primer modelo procariota, induce en nosotros una corrección lo menos mala posible que, si se hace repetitivamente puede llevar a aberraciones cancerígenas, como sucede en los distintos cánceres de piel, por ejemplo.

Instintos Celulares

¿Cuál es la conexión entre el cáncer y el instinto celular ancestral? Veámosla. La reparación del ADN es algo frecuente en la célula. Si partimos del hecho de que el mismo sistema de división celular que nos cura una herida o hace posible nuestra reproducción es propenso a errores, y que a cada instante sustancias generadas por nuestras células mismas pueden poner en peligro nuestro propio genoma, es entendible pensar que continuamente nuestro material hereditario muta, es decir, cambia. Sin embargo ¡que no cunda el pánico! porque además de las famosas cremas con vitaminas E y A, pro-vitaminas, y todas esas cosas que suenan bien en las propagandas, hay varias barreras naturales, como membranas, compuestos celulares, proteínas y demás que nos protegen de nosotros mismos. Y si, aun así, sortearan las barreras, hay varios sistemas de reparación para los pequeños daños que pueden llegar a causar. Ahora bien, pensemos en daños extremos, como la exposición al sol prolongada, frecuente, sin protección adecuada, y podríamos complementarla con una alimentación deficiente en vitaminas A, C y E: sin ir más lejos pensemos en las hermosas vacaciones en la costa con amigos cuando uno ronda los veinte años. Claramente, aquí los procesos mutagénicos se ven favorecidos a una gran escala (Aclaración: si tiene la posibilidad de vivencia de tales vacaciones no lo pierda, por mas mutagénico que sea).

El pasado: El sistema SOS

Antes de nuestras experiencias adolescentes, la sabia naturaleza había pensado en ello: este problema lo habían sufrido ya las bacterias en el inicio de la vida como la conocemos sobre la tierra. Volvamos al principio de la historia de la vida sobre el planeta: un caldo rico en sustancias tóxicas, muchas radiaciones UV y los organismos con unos pocos millones de edad de aparición en la tierra. Ante la incipiente aparición del ADN como material genético de las procariotas (células sin núcleo que proteja el genoma) primitivas, se vio un problema evidente: en esas condiciones era común que las mutaciones ocurrieran.
Así, gracias a los mismos errores que surgieron en el material de la herencia, aparecieron proteínas que resultaban útiles frente a estas situaciones: son enzimas que a través de marcados especiales le otorgan identidad a una cadena de ADN permitiendo así reparar la doble hélice por su propiedad de complementariedad. Entre estos sistemas de reparación cabe destacar los mecanismos formados por la asociación de proteínas que cortan pequeñas secciones de la cadena dañada y otras proteínas que vuelven a construirla.
Sin embargo hubo un mecanismo que era el “911” celular en caso de grandes daños severos: el sistema SOS. Básicamente se basa en sensar el estado del ADN y ante la eventual señal de daño inducir su reparación. Sin embargo es más similar al 911 de lo que creemos, ya que es uno de los sistemas denominados propenso a errores. Esto no llama la atención teniendo en cuenta que el daño suele ser muy extenso y la célula para sobrevivir debe arreglarlo rápido; comparable a las complicaciones que pueden tener los accidentados cuando la ambulancia no llega a tiempo.
Este sistema se basa en una proteína que tiene la capacidad de sensar la integridad del ADN, y al notar que este presenta lesiones de gran tamaño, comienza a reclutar proteínas que se encargan de reparar el ácido portador de la herencia. Esta proteína funciona a modo de operadora del 911: “avisa” del daño a quienes lo deben reparar. Nuestros “bomberos celulares” son la proteína que reconstruye el ADN y un grupo especial de proteínas colaboradoras, que le permiten al bombero celular pasar por las zonas dañadas e ir reparándolas.
Sin embargo hay algo más que es sumamente parecido a una emergencia. Estas colaboradoras hacen que el proceso se haga lo más rápido posible y esto se logra a expensas de la exactitud de la copia, permitiéndole a la proteína reparadora que cada cierto tramo reparado, haga un tramo rápido sin importar demasiado la fidelidad de copia.

Un largo camino... al cáncer

Millones de años nos separan de la última vez que en nuestra historia evolutiva usamos el sistema SOS como se describió. Sin embargo eso no quiere decir que lo hayamos perdido. Muy por el contrario, este sistema se adaptó al cambio genómico molecular: se confinó a efectuarse en el núcleo, adaptándose a las nuevas estructuras que adoptó el ADN en los seres nucleados, los cromosomas y a otras cosas para las cuales tuvo que cambiar.
Si bien los mecanismos por los cuales se lleva a cabo esta reparación “tipo 911” son los mismos, no se conocen con tal exactitud como en las bacterias, pero se tiene la seguridad de que son tan propensos a errores como los de su contrapartida ancestral. De hecho, la proteína con la función de nuestra operadora bacteriana, una proteína supresora de tumores, por su actividad de “frenar” la división celular ante un daño cuantitativamente grande en el genoma, es una proteína que se encuentra mutada en más del 50% de los cánceres y tumores.
Si el daño se detectó cuando el ADN ya se duplicó, el proceso es sencillo: como la información está duplicada, se juntan las secuencias homólogas del cada cadena y se reparan. Esto se llama reparación por recombinación, y es un método bastante fidedigno ya que se basa en la complementariedad de bases de los ácidos nucleicos. Sin embargo, algo más complicado sucede si el daño se detectó antes de que el material genético se duplicara: se realiza recombinación no homóloga. En ella, el ADN se complementa con porciones que no necesariamente son ni siquiera parecidas, tanto en tamaño como en calidad de bases al segmento perdido.
Este último sistema de reparación induce un gran error, muchas veces mayor que el daño causado en sí. A la luz de esto naturalmente nos preguntamos: ¿qué es lo que fuerza a la célula a tomar semejante decisión? Como bien se dijo antes, el sistema se adaptó a la nueva realidad genómica: los cromosomas. Esto que se da en las células nucleadas eucariotas, exige que la longitud de cada uno de ellos se mantenga prácticamente constante, aun a expensas de la calidad de este segmento, como es el caso de la reparación por recombinación no homóloga. Es frecuente, como sabrá cualquiera que lea sobre el tema, que cuando se habla de cáncer o transformaciones (ya vamos llegando) se haga referencia a anormalidades en el tamaño y características de los cromosomas.
Es aquí donde se puede entender por qué en la gran mayoría de textos de Biología Celular y Molecular y de Genética, el grueso de los autores coincide en decir que los errores en la reparación se deben más a la maquinaria de reparación en sí que a la mutagénesis en sí. Tal como la frase de la introducción: hay que cuidarnos de nosotros mismos.

Identikit: Cáncer

Hasta aquí solo se han presentado y explicado los sistemas de reparación del daño genético, tanto en bacterias anucleadas como en los novedosos eucariotas.
Ahora bien, definamos cáncer de la mejor manera posible a los fines de este artículo. Lo primero a destacar, es que es una enfermedad genética pero, a diferencia de la mayoría de las demás enfermedades de carácter génico, se produce en células somáticas. Esto contrasta con la mayoría de las enfermedades congénitas, producidas por mutaciones en los gametos (espermatozoides y óvulos).
La segunda, es que es producto de la suma de defectos en el material genético y no una sola mutación. De ahí que no debe cundir el pánico como se indicó en la primer parte Esto se debe al sistema de reparación previamente discutido: si la célula (la procariota y la eucariota por igual) en última instancia está dispuesta a salvar su material genético a costa de grandes errores en el proceso, es porque tiene la capacidad de “amortiguar” y soportar esos errores. Este hecho en los eucariotas se puede entender debido a los mecanismos que permiten una fina regulación de las funciones celulares, así como a la diploidía (dos genes para cada proteína, uno en cada brazo del cromosoma). En los procariotas si bien la función no está tan finamente regulada, poseen adaptaciones como material extracromosómico, mayor tasa de división, proteínas que inducen la mutación etc.
Siguiendo en la búsqueda de la definición para cáncer, debemos hablar de tres características de las células cancerosas: su inmortalidad, su descontrol proliferativo y su desdiferenciación.
A partir de todo esto, podemos entonces formar una definición de cáncer como una enfermedad, de carácter poligénico que se manifiesta debido a una alta tasa de división celular por parte de células que pierden las características de su estirpe celular original y son inmortales.
Podríamos entonces hablar de las causas que llevan a esto, y hacer un paralelismo con las bacterias para entender esta “vuelta al futuro” de este descontrol génico.

El sistema SOS vuelve al futuro.

Volviendo a nuestras amigas anucleadas, que hacen posibles maravillas como el yogur, la descomposición de los organismos muertos, y gran parte de los presupuestos de investigación del mundo, hablemos sobre su ciclo de vida. Básicamente igual al nuestro: surgen de un igual a ellos, pero por clonación; se alimentan, como pueden; se duplican... pero no mueren siempre. ¿Cómo es eso? Si a una célula procariota se le ofrece alimento adecuado en cantidad y calidad, se le remueven los desechos con la periodicidad que le corresponde, y todo en un medio con condiciones óptimas de temperatura, pH y todas esas cosas que no se ven pero se necesitan, esa sola célula podría generar múltiples copias de sí misma, clonarse, sin restricciones. ¿Lo mismo que hace el cáncer en nuestro cuerpo, no?
Ahora bien... pensemos en la misma célula procariota -solo que ahora en su mar de iguales- y la exponemos a luz UV, como nuestras vacaciones juveniles de la introducción, pero sin playa. Se puede observar luego de un tiempo que en nuestro mar de clones felices aparecen células distintas, que lo más probable es que puedan dividirse. Si bien muchas de las células expuestas a la radiación mueren, algunas otras mutan gracias a los mecanismos de reparación inducible (¿Gracias? ¿Estará bien agradecerle?) y se hacen distintas a las originales. Obsérvese entonces la similitud de nuestras células procariotas, en la que aparecen nuevos caracteres, con su paradójica contraparte eucariota del cáncer: la desdiferenciación.
Ahora bien, vayamos a las causas “sociales” del cáncer, que para no incomodar a nadie, en el caso de las bacterias llamaremos detrimentos, y en el caso de los humanos llamaremos “antropogénicas”. Supongamos una acumulación de desechos en nuestro mar de clones, ahora distintos, pero igualmente felices que al principio dado el aumento de la cantidad de individuos, que desde que los nombramos no pararon su máquina metabólica y se siguen reproduciendo. Esto empieza a generar una toxicidad que empieza a hacer de factor de control de la población. Entonces nuestras alegres e inmortales bacterias empiezan a morir y van al cielo de las bacterias. He aquí la primera diferencia con las personas: las personas se acostumbran a vivir entre sus “causas antropogénicas” y no mueren, sino que se acostumbran. Como tampoco en nuestra especie hay un predador natural, su expectativa de vida se alarga. Eso no causa problema alguno en las inmortales microscópicas, pero el ser humano mortal, antes programado para tener hijos a los 15 años y morir en la caverna a los 40 si era muy afortunado, empieza a reproducirse pasados los 20, incluso llegando a los cuarenta, y se muere a partir de los 60 (si el stress no lo hace antes). He aquí que surgen las fallas genéticas asociadas a la edad, como la muerte y falta de reemplazo de neuronas y el evidente detrimento de las funciones corporales asociadas a la división celular (sistema inmune, piel, glóbulos rojos, etc.), así como la acumulación de mutaciones, por causas naturales y “antropogénicas”. Como el Homo sapiens no es inmortal, ni puede clonarse y volver a empezar, muere. Pero como con el tiempo y aumento de población de éste, las causas antropogénicas se hacen cada vez más fuertes, los daños al ADN comienzan a aparecer, y se llama al 911 celular. Las mutaciones de este proceso empiezan a verse, pero no como las diferencias en la población de las bacterias, sino a nivel individuo como dolores internos, masas celulares proliferantes que los causan y diseminaciones de éstas por el resto del cuerpo, y que en estos días bajo el nombre de cáncer son la causa de muerte de mas de 4 millones de personas por año en el mundo.

Volver al Futuro II

Es llegado este punto que nos damos cuenta de que nuestros mecanismos moleculares de reparación del ADN, coevolucionados con los cambios en nuestro genoma, han dado un paso más adelante: volver atrás, al inicio de la vida, a la reparación errónea frente a agentes físicos o químicos dañinos, para ver si (adrede o no es cuestión discutible), logran mejorar algo. Es así como lo que hace nuestro ancestral instinto es “volver al futuro” a rescatarnos de las causas antropogénicas, para que no desaparezcamos. La cuestión es que estos mecanismos fueron diseñados para salvar a la célula individual, como lo demuestra el hecho de la proliferación excesiva continua de los tumores, su capacidad de mejorar su nutrición mediante la angiogénesis (los tumores suelen generar vasos sanguíneos que los nutran a ellos), la capacidad migratoria, entre otros.
La única alternativa es que, como en la paradójica comparación del principio, venga el “Doc” a llevarnos al futuro, y sepamos lo que nos espera, para que aún con las herramientas biotecnológicas al alcance de las manos nos demos cuenta de que no es adelantando el futuro como vamos a mejorarlo, sino cambiando el presente.